Действие игры происходит в 2281 году, через 4 года после событий игры Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре идёт конфликт между загадочным правителем Нью-Вегаса — Мистером Хаусом, Новой Калифорнийской Республикой, рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть дамбой Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей электроэнергией весь регион. Главный герой — курьер, работающий в фирме «Мохавский экспресс» и не имеющий никакого отношения к Убежищам, доставляя очередную посылку (платиновую фишку для казино), попадает в засаду неизвестной банды и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает робот-секьюритрон Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к местному доктору по имени Митчелл. Док вылечивает героя, проводит пару опросов и тестов (в том числе и тест Роршаха), дарит ему Pip-Boy, возвращает снаряжение и оружие и отправляет в Пустошь. Одна из первостепенных задач главного героя — узнать, для чего нужна эта платиновая фишка и кто пытался его убить.