Как и предыдущая игра American McGee’s Alice, Alice: Madness Returns базируется на классических сказках Льюиса Кэрролла «Алиса в Стране чудес» и «Алиса в Зазеркалье». Однако, в отличие от произведений Кэрролла, игры представляют другой вариант Страны чудес — мрачный, наполненный жестокостью и насилием. Действие игры, как и её предшественницы American McGee’s Alice, разворачивается во второй половине XIX века. По сюжету, 11 ноября 1863 года в доме маленькой девочки Алисы Лидделл и её семьи случился пожар. Родители и старшая сестра Элизабет сгорели, сама Алиса выжила, получив при этом эмоциональную травму, и, по версии врачей, заболела кататонией. В гибели родителей Алиса считала виновной себя. Девочка была отправлена в психиатрическую лечебницу Рутледж, где провела около десяти лет. В течение этого времени Алиса сумела мысленно проникнуть в Страну чудес и разобраться в себе, уничтожив Червонную Королеву. Одержав победу над страхами и придя в себя, Алиса выписалась из лечебницы и поступила в приют для душевно травмированных сирот Хаундсдитч в Лондоне на попечение психиатра — доктора Ангуса Бамби. Хотя Алиса живёт нормальной жизнью, её продолжают посещать кошмарные галлюцинации. Алиса хочет узнать причину пожара и гибели своих родителей, соединив свои воспоминания в целостную картину.