Действие игры продолжает начавшуюся в Modern Warfare 2 российско-американскую войну — фактически, события Modern Warfare 3 начинаются спустя несколько часов после завершения второй. По сюжету Вооруженные силы РФ продолжают вторжение в США, постепенно в войну втягивается и Европа. Сюжет начинается с того, что уже раненого в схватке с Шепардом Мактавиша доставляют на базу ОТГ-141 в Индии. Прайсу удается найти врача и спасти Соупа. Также Прайс знакомится с бывшим спецназовцем Юрием, который станет новым протагонистом игры. Тем временем начинается второй виток российско-американской войны. Русская эскадра высадила в Нью-Йорке десант. Действия американской авиации парализованы установленным на крыше Нью-Йоркской фондовой биржи генератором помех. Уничтожение генератора поручается отряду спецназа «Дельта» с позывным «Металл», в состав которого входит Дерек Вестбрук по прозвищу Фрост. Уничтожив генератор помех, группа присоединяется к отряду NAVY SEALs и участвует в операции по захвату штабного корабля российского флота — подводной лодки класса Oscar-II (на рубке — набранное латиницей название «OLGA»). Заставив лодку аварийно всплыть при помощи мин, Фрост и его командир Сэндман захватывают лодку и запускают ракеты по русским кораблям. Атака на Нью-Йорк отбита, американские силы начинают контратаковать.